腎泌尿器外科学

 

限局性腎細胞がんの根治的治療は、外科的切除術ですが、約30%で再発するとされています。術後再発を正確に予測することは、その後の全身治療の早期介入につながり、非常に重要です。

当院では、腎細胞がんに対する手術を数多く施行しており、それらの検体を用いて、術後再発を予測するスコアリングシステムの構築を試みました。これまで報告のある病理学的な因子に加え、近年着目されているPBRM1遺伝子変異の有無も評価に組み込みました。この遺伝子変異を有すると、腎細胞がんが発生しやすいとされており、また免疫チェックポイント阻害剤の治療に反応しやすいと考えられています。今回は、実臨床でも使用できることを想定し、この遺伝子変異をタンパク発現の有無で判定する免疫組織化学検査で評価しました。
腫瘍細胞の核におけるPBRM1の発現が消失している場合をPBRM1陰性(変異あり)と評価しました(図EとF)。

複数の病理学的因子を含んで多変量解析を施行した結果、病理学的ステージT3またはT4 (HR: 3.64, P<0.001)、肉腫様または横紋筋様変化の存在(HR: 3.29, P=0.005)、壊死の存在 (HR: 3.60, P<0.001)、およびPBRM1発現の欠損 (HR: 3.39, P=0.001)の4因子が独立した再発予測因子でした。これらの因子を用いて、スコアリングシステムを構築し、0因子を低リスクグループ、1因子を中間リスクグループ、2-3因子を高リスクグループ、4因子を最高リスクグループとしたところ、きれいに層別化されました。



この研究テーマである’Scoring System incorporating PBRM1 to predict recurrence after Nephrectomy’の意味も込めてSSPNスコアと名付けて報告しております(H Ohsugi et al, Ann Surg Oncol. 2021)。SSPNスコアは、腎細胞がんの術後再発をより正確に評価でき、術後フォローアップの評価に有用であると考えられます。現在、腎細胞がんの術後再発を予防するための免疫チェックポイント阻害剤の有用性を検討する臨床試験が行われています。SSPNスコアには免疫チェックポイント阻害剤の治療効果を予測するPBRM1遺伝子の有無も因子を含んでおり、臨床試験の結果次第では、治療選別に有用な可能性もあります。

サルコペニアは筋肉量及び筋力の低下によって起こる病態で、高齢化が進む我が国においてADLやQOLの低下を引き起こす主因として近年注目されています。また、腎不全患者は腎機能低下に伴う異化の亢進や長期間に及ぶ蛋白制限などにより、健常人よりサルコペニアの頻度が高いとされており、腎予後や生命予後との関連性が指摘されています。しかし、腎移植レシピエントにおいてはその詳細は不明であったため、当院健康科学センターの協力のもと、当院で腎移植を施行したレシピエントに対してサルコペニア評価を行い、関連因子を検討しました。腎移植レシピエントのサルコペニアにおいては、年齢と透析期間が関連因子Yanishi et al.2017Transplant Proc］としてあげられ、筋肉量低下と身体活動量の低さに関係性を認めました［Yanishi et al.2017IntUrol Nephrol］。また、腎移植前後で経時的にサルコペニア評価を行い、腎移植が筋肉に与える影響を調査したところ、移植後筋肉量が低下しなかなか改善しない患者群と一旦低下するもののその後改善していく患者群があり、移植後筋肉量が低下しなかなか改善しない患者群は、移植前の運動耐容能や身体活動量が低いことがわかりました。現在、移植後周術期から腎臓リハビリテーションを開始しており、退院後も継続して行うようにしています。腎臓リハビリテーションがサルコペニアの改善や予防につながる一定の効果を得られています。

近年、筋肉は内分泌機能を有することがわかっており、当教室では骨格筋より分泌されるサイトカインであるマイオカインの研究も行っています。筋肉量の低い腎移植レシピエントでは、運動による刺激で分泌されるBDNF（脳由来栄養因子）が低く、逆に抑制性に働くMyostatinが有意に高いことを報告しています［Koito et al.2021 Transplant Proc］。今後、腎臓リハビリテーションのよってこれらのマイオカインの動態についても研究を継続していきます。

 

部尿路腫瘍（尿管癌・腎盂癌）は腎尿管全摘除術が世界の標準治療ですが、両側に腫瘍が併発する症例や単腎または高度腎機能低下症例では透析を回避するため腎温存療法を希望する患者さんも多くいます。また、近年では早期の上部尿路腫瘍（低悪性度, 2cm以下, 単発など）に対してはヨーロッパ泌尿器科学会を中心として、尿路内視鏡手術が推奨されつつあります。しかし、本治療法は、術後再発率が２年間で５０％以上と効果不十分であったことから、これまで本邦では普及しませんでした。これは、尿路内視鏡手術の手技が確立されていないこと、内視鏡操作の難易度が高いこと、また以下のような術前・術中コントロールが難しいことがその理由として挙げられます：１）適切な患者選択、２）腫瘍細胞播種予防のための腎盂内圧低減、３）良好な手術視野の確保、４）腫瘍マージン、残存腫瘍の見極め。

我々はこれらの問題点を克服するため、まず、in vitro・ex vivo腎モデルを開発し、それを用いて腎盂内圧を安全域に保ちながら、良好な潅流を得ることができる適切な術前準備や手術セッティングを検討しました（Yoshida et al. Int J Urol. 2018, J Endourol. 2018）。また腫瘍切除を効率的に行うためのレーザー種類選択および切除方法を実際の症例を通じて見出しました (Yoshida et al. Int J Urol. 2018)。さらに、白色光では判断が難しい残存腫瘍や微小病変を検出するため、5-アミノレブリン酸を用いた光線力学診断を併用することでより腫瘍の診断精度が向上することを確認しました（Yoshida et al. J Endourol. 2020）。

これらの研究結果を全て総合し、我々は光線力学診断ガイド下でThulium laserとHolmium laser を併用する腫瘍焼灼術法、Photodynamic diagnosis-guided dual laser ablation (PDD-DLA)を確立し、良好な治療成績を後ろ向き検討で得ることができました（Yoshida et al. Eur Urol Open Sci 2021）。現在、第二相試験を遂行し、その安全かつ治療効果を前向きに検証中です。